Сын очень бедного чиновника, бывшего воина Екатерининских времён, а впоследствии титулярного советника Андрея Илларионовича Федотова и его жены, Натальи Алексеевны, он родился в Москве 22 июня 1815 года и крещен 3 июля в церкви Харитония в Огородниках, Никитского сорока. Восприемниками при крещении были коллежский советник Иван Андреевич Петровский и дочь дворянина Екатерина Александровна Толстая.

В одиннадцать лет, без какой-либо научной подготовки, был определён в воспитанники первого московского кадетского корпуса. Благодаря своим способностям, усердию и образцовому поведению обратил на себя внимание начальства и превзошёл своих товарищей. В 1830 году он был сделан унтер-офицером, в 1833 произведён в фельдфебели и в том же году окончил курс первым учеником, причём его имя, по заведённому обычаю, внесено на почётную мраморную доску в актовой зале корпуса.

Выпущенный прапорщиком в лейб-гвардии Финляндский полк, переселился в Санкт-Петербург. Через три-четыре года службы в полку молодой офицер начал посещать вечерние уроки рисования в Академии художеств, где он старался точнее срисовать некоторые части тела человека с гипсовых моделей. Усердно изучал формы человеческого тела и старался сделать свою руку более свободной и послушной, чтобы передать красоту природы на чистый холст. С этой же целью он упражнялся дома, рисуя портреты своих сослуживцев и знакомых карандашом или акварельными красками в свободное от службы время. Эти портреты всегда бывали очень похожими, но особенно хорошо изучил Федотов черты лица и фигуру великого князя Михаила Павловича, изображения которого, выходившие из-под его кисти, охотно покупались продавцами картин и эстампов.

Летом 1837 года великий князь, вернувшись в Санкт-Петербург из поездки за границу для леченья, посетил Красносельский лагерь, где обожавшие его гвардейцы встретили его шумной овацией. Пораженный живописностью происшедшей при этом сцены, Федотов уселся за работу и всего в три месяца окончил большую акварельную картину «Встреча великого князя», в которой, кроме портрета его высочества, помещены портреты многих из участников торжества. Картина была представлена великому князю, который пожаловал за неё художнику бриллиантовый перстень. Этою наградою, по словам Федотова, «окончательно припечаталось в его душе артистическое самолюбие». Вслед за тем он принялся за другую картину, «Освящение знамён в Зимнем Дворце, обновлённом после пожара», но, испытывая большую нужду в средствах к жизни, решился с целью их исходатайствования представить эту картину ещё в неоконченном виде великому князю. Последний показал её своему августейшему брату, результатом чего было высочайшее повеление: «предоставить рисующему офицеру добровольное право оставить службу и посвятить себя живописи с содержанием по 100 руб. ассигн. в месяц».

Федотов долго раздумывал, воспользоваться ли ему царской милостью или нет, но наконец подал прошение об отставке и в 1844 году был уволен с чином капитана и правом носить военный мундир. Расставшись с эполетами, он очутился в тяжёлых жизненных условиях — в ещё худших, чем те, при которых ему, сыну небогатых родителей, приходилось существовать, служа в гвардии. На скудную пенсию, пожалованную государем, надо было содержать самого себя, помогать отцовскому семейству, впавшему в большую нужду, нанимать натурщиков, приобретать материалы и пособия для художественных работ; но любовь к искусству поддерживала в Федотове бодрость и помогала ему бороться с трудными обстоятельствами и настойчиво идти к намеченной цели — сделаться настоящим художником.

В первое время по выходе в отставку он избрал было для себя специальностью баталическую живопись как такую отрасль искусства, в которой уже успешно пробовал свои силы и которая в Николаевскую эпоху сулила почет и материальное обеспечение. Поселившись в бедной квартире «от жильцов» в одной из дальних линий Васильевского острова, отказывая себе в малейшем комфорте, довольствуясь 15-копеечным обедом из кухмистерской, подчас терпя голод и холод, он ещё усерднее прежнего принялся упражняться в рисовании и писании этюдов с натуры как дома, так и в академических классах и, дабы расширить круг своих баталических сюжетов, ограничивавшийся дотоле пехотой, стал изучать скелет и мускулатуру лошади, под руководством проф. А. Заурвейда. Из произведений, задуманных Федотовым в эту пору, но оставшихся только проектированными в эскизах, замечательнейшими, по отзыву его друзей, были «Французские мародёры в русской деревне, в 1812 г.», «Переход егерей вброд через реку на маневрах», «Вечерние увеселения в казармах по случаю полкового праздника» и несколько композиций на тему «Казарменная жизнь», сочинённых под влиянием Гогарта. Однако живопись военных сцен не была истинным призванием нашего художника: остроумие, тонкая наблюдательность, умение подмечать типичные черты людей разных сословий, знание обстановки их жизни, способность схватывать характер человека — все эти свойства талантливости, ярко выказывавшиеся в рисунках Федотова, указывали, что ему следует быть не баталистом, а жанристом. Но он не сознавал этого, компонуя бытовые сцены, так сказать, между делом, для собственного развлечения и для забавы приятелей.

Так продолжалось до тех пор, пока письмо баснописца Крылова не открыло ему глаза. Крылов, видевший некоторые из работ Федотова, убеждал его бросить солдатиков и лошадок и заняться исключительно жанром. Послушавшись этого совета, художник почти безвыходно заперся в своей мастерской, удвоил свой труд по изучению приёмов живописи масляными красками и, овладев ими в достаточной степени, к весне 1848 года написал одну за другой по имевшимся уже в его альбоме наброскам две картины: «Свежий кавалер», или «Утро чиновника, получившего первый крест», и «Разборчивая невеста». Будучи показаны К. Брюллову, всесильному тогда в Академии художеств, они привели его в восхищение; благодаря ему, а ещё больше своим достоинствам, они доставили Федотову от Академии звание назначенного в академики, позволение обратить в программу на академика уже начатую им картину «Сватовство майора» и денежное пособие для её исполнения. Картина эта была готова к академической выставке 1849 года, на которой и явилась вместе со «Свежим кавалером» и «Разборчивой невестой». Совет Академии единогласно признал художника академиком, когда же двери выставки отворились для публики, имя Федотова сделалось известно всей столице и из неё прозвучало по всей России.

Популярности Федотова способствовало то обстоятельство, что почти одновременно со «Сватовством майора» стало известно стихотворное объяснение этой картины, сочиненное самим художником и распространившееся в рукописных копиях. Федотов с юных лет любил упражняться в поэзии. И рисование, и живопись перемешались у него беседою с музою: большинство художественных идей, выраженных его карандашом или кистью, потом выливались под его пером в рифмованные строки, и наоборот, та или другая тема, сначала давшая Федотову содержание для стихотворения, впоследствии делалась сюжетом его рисунка или картины. Кроме того, он сочинял басни, элегии, альбомные пьесы, романсы, которые сам перелагал на музыку, и, в пору своего офицерства, солдатские песни. Поэзия Федотова гораздо ниже созданий его карандаша и кисти, однако и ей присущи те же достоинства, какими отмечены они, но в десять раз больше. Впрочем, Федотов не придавал большого значения своим стихам и не пускался с ними в печать, позволяя их списывать только приятелям и близким знакомым. И те, и другие по справедливости считали объяснение к «Сватовству майора» самым удачным произведением Федотовской поэзии и охотно сообщали его всем и каждому.

Академическая выставка 1848 года доставила Федотову, сверх почёта и известности, некоторое улучшение материальных средств: в дополнение к пенсии, получаемой из государственного казначейства, повелено было отпускать ему по 300 руб. в год из суммы, ассигнуемой Кабинетом Его Величества на поощрение достойных художников. Это было сколь нельзя более кстати, так как обстоятельства родных Федотова в это время ухудшились и он должен был усиленно тратиться на них. С целью повидаться со своими и устроить отцовские дела он вскоре по окончании выставки отправился в Москву. Из его картин, красовавшихся на петербургской выставке, и из нескольких рисунков сепией была устроена выставка, приведшая местную публику в такой же, если ещё не в больший восторг, как и петербургскую. Федотов вернулся из Москвы довольным ею, здоровым, полным радужных надежд и немедленно уселся снова за работу. Теперь ему хотелось внести в своё творчество, направленное перед тем к обличению пошлых и тёмных сторон русской жизни, новый элемент — истолкование явлений светлых и отрадных. На первый раз он задумал представить образ привлекательной женщины, постигнутой великим несчастьем, потерею любимого мужа, и в 1851—1852 годах написал картину «Вдовушка», а затем принялся за композицию «Возвращение институтки в родительский дом», вскоре им брошенную и замененную другим сюжетом: «Приезд государя в патриотический институт», оставшимся также разработанным только наполовину. Несмотря на успех своих первых картин, Федотов все более и более убеждался, что ему недостает серьёзной подготовки для того, чтобы передавать полотну свои идеи быстро и свободно, что в его возрасте для покорения себе художественной техники надо трудиться настойчиво, тратя бездну времени и пользуясь хоть некоторым достатком. На получаемые пенсию и пособие едва можно было иметь кров и прокармливаться, а между тем из них же следовало покупать художественные материалы, нанимать натуру и высылать в Москву пособие родным, впавшим, при всем попечении о них художника, в полную нищету. Приходилось, отложив в сторону новозатеянные композиции на неопределённый срок, добывать деньги менее серьёзными работами — писанием дешевеньких портретов и копированием своих прежних произведений.

Заботы и разочарование вместе с постоянным напряжением ума и воображения и с беспрерывным занятием руки и глаз, особенно при работе в вечернюю и ночную пору, оказали разрушительное влияние на здоровье Федотова: он стал страдать болезнью и слабостью зрения, приливами крови к мозгу, частыми головными болями, состарился не по годам, и в самом его характере происходила все более и более заметная перемена: веселость и общительность сменились в нём задумчивостью и молчаливостью. Наконец болезненное состояние Федотова перешло в полное умопомешательство. Друзья и академическое начальство поместили его в одну из частных петербургских лечебниц для душевностраждущих, а государь пожаловал на его содержание в этом заведении 500 руб., повелев прилагать всевозможные старания к исцелению несчастного. Но недуг шёл вперёд неудержимыми шагами. Вскоре Федотов попал в разряд беспокойных. Ввиду плохого ухода за ним в лечебнице приятели выхлопотали перевод его осенью 1852 года в больницу Всех скорбящих, что на Петергофском шоссе. Здесь он промучился недолго и умер 14 ноября того же года, придя в рассудок недели за две до своей кончины.